Wat zijn cannabinoïden en waarom zijn ze belangrijk? 

Inhoud:

Alle cannabisliefhebbers weten wel wat THC is, binnen de wetenschap bekend als (-)-trans-Δ⁹-tetrahydrocannabinol. Dit molecuul is verantwoordelijk voor de uitgesproken, psychoactieve effecten die je voelt na het roken van een spliff of gebruik van een vaporizer. Ook cannabidiol (CBD) is inmiddels geen vreemde meer.

Zowel THC als CBD behoren tot een chemische klasse die we cannabinoïden noemen. Deze is opgemaakt uit een diverse reeks moleculen die op cannabinoïdereceptoren inwerken. THC en CBD zijn fytocannabinoïden. Dit betekent dat ze zijn gesynthetiseerd in en afgeleid van de cannabisplant. Tot op heden zijn ruim 100 van deze moleculen geïdentificeerd. Er bestaat echter ook een andere vorm van cannabinoïden. Deze noemen we endocannabinoïden en het lichaam maakt deze zelf aan. Mooie voorbeelden zijn anandamide en 2-AG. Tot slot zijn er nog synthetische cannabinoïden, die men in laboratoria ontwikkelt.

In dit artikel richten we ons op fytocannabinoïden. De wetenschap heeft veel van deze moleculen bestudeerd en de therapeutische mogelijkheden zijn indrukwekkend. Voordat we diverse cannabinoïden gaan bespreken, kijken we eerst naar de functie van cannabinoïden en hoe ze ontstaan.

WAT IS DE FUNCTIE VAN CANNABINOÏDEN?

Het antwoord op deze vraag hangt af van de levensvorm in kwestie. Planten maken cannabinoïden aan als secundaire metabolieten. De stofjes zijn dus niet direct betrokken bij de groei of ontwikkeling van de plant, maar men denkt dat ze bescherming bieden tegen plagen, ziektes en uv-straling. Zo is aangetoond dat de fytocannabinoïde THCA de dood van insectencellen aanmoedigt. Dit wekt de indruk dat dit stofje fungeert als verdedigingsmechanisme tegen bepaalde insectensoorten die zich graag tegoed doen aan cannabistoppen en -bladeren.

Bij mensen werken cannabinoïden op een unieke en specifieke manier. Sommige hebben daarbij een directe interactie met het endocannabinoïdesysteem. Dit is een intern netwerk van receptoren, gelokaliseerd op veel celtypes. Deze receptoren, namelijk de CB1- en CB2-receptoren, vind je in het centrale zenuwstelsel en immuunsysteem. Middels interactie met deze receptoren hebben bepaalde cannabinoïden, zoals THC, psychoactieve en therapeutische effecten.

Het endocannabinoïdesysteem speelt een regulerende rol in het lichaam. Daarbij helpt het homeostase behouden. Dit is een biologisch, dynamisch evenwicht dat nodig is voor optimaal functioneren van het lichaam. Daarbij is ontdekt^[1] dat het endocannabinoïdesysteem een rol speelt bij de regulatie van het endocriene systeem en de stofwisseling.

De eerder genoemde endocannabinoïden anandamide en 2-AG fungeren als signalerende moleculen. Ze werken daarbij in op bovenstaande receptoren, zodat het endocannabinoïdesysteem in staat is zijn taken uit te voeren. Dankzij de moleculaire overeenkomst tussen fytocannabinoïden en endocannabinoïden is het voor de eerstgenoemde externe cannabinoïden ook mogelijk fysiologische effecten op te wekken.

HET ONTSTAAN VAN CANNABINOÏDEN: BIOSYNTHESE

Het is belangrijk en boeiend te weten hoe cannabinoïden ontstaan. Heb je weleens cannabis bekeken en duizenden, glinsterende juweeltjes gezien? Deze doorzichtige, paddenstoelvormige structuren noemen we trichoomklieren. Ze maken hars aan, rijk aan cannabinoïden, terpenen en nog veel meer.

Cannabisplanten sturen voedingsstoffen naar deze klieren, met name de secretoire cellen. Daarbij zet de plant ze om in voorlopers voor de aanmaak van cannabinoïden. Ze transporteert deze voorlopers vervolgens naar de secretoire blaasjes. Daar worden ze verzameld in trichomen en uiteindelijk uitgescheiden.

Alle cannabinoïden beginnen als CBGA (cannabigerolzuur). Dit cannabinoïde-zuur ontstaat na een combi van de voorlopers olivetolzuur en geranylpyrofosfaat na een reeks chemische processen^[2]. CBGA is de voorloper van de biosynthese van cannabinoïden. Het wordt daarbij benut om andere cannabinoïden te maken middels de enzymen CBDAS, CBCAS en THCAS. Afhankelijk van het gebruikte enzym is het resultaat van deze reactie ofwel CBDA (cannabidiolzuur), CBCA (cannabichromeenzuur) of THCA (tetrahydrocannabinolzuur).

CANNABINOÏDE-ZUREN VERSUS CANNABINOÏDEN

Cannabinoïden ontstaan van nature in cannabisplanten in een zure vorm. De moleculaire structuur verschilt vanwege een extra carboxylgroep. Deze groep is echter vluchtig en vervliegt gemakkelijk via warmte of bederf. Rauwe cannabistoppen bevatten bijvoorbeeld geen THC, maar THCA. Bij verhitting, zoals met een joint, katalyseert de hitte de afgifte van een carboxylgroep. Het inactieve THCA verandert daarbij in het psychoactieve THC. Dit proces noemen we ook wel decarboxylering.

EEN INTRODUCTIE VAN DE BELANGRIJKSTE CANNABINOÏDEN

Er zijn ruim 100 ontdekte cannabinoïden, maar slechts een aantal is redelijk diepgaand bestudeerd. Hier bespreken we de kenmerken van een paar, maar ook wat uit onderzoek blijkt over de therapeutische mogelijkheden ervan. We beginnen bij de meest bekende en duiken dan in de minder bekende moleculen.

THC

THC is waarschijnlijk de beroemdste, maar ook meest controversiële cannabinoïde. Deze chemische verbinding is hoofdzakelijk verantwoordelijk voor de geestverruimende high na het roken of eten van cannabis, maar heeft mogelijk ook diverse therapeutische toepassingen. THC is de meest overvloedige cannabinoïde in chemotypes (een term die men gebruikt om de chemische samenstelling van een soort aan te duiden met betrekking tot secundaire metabolieten), die selectief ontwikkeld zijn voor een psychoactief effect. De interactie van THC met de CB1-receptor in het centrale zenuwstelsel leidt tot de psychotrope werking.

Een van de opvallendste ontdekkingen over THC is het vermogen ervan om apoptose (gecontroleerde celdood) op te wekken in tumorcellen. Tegelijkertijd zou het gezonde cellen beschermen tegen celdood. Dit onderzoek^[3] is echter uitgevoerd met dieren en er zijn dan ook meer studies noodzakelijk om de therapeutische waarde van THC op dit gebied vast te stellen.

THC heeft een wisselwerking met zowel CB1- als CB2-receptoren. Het blijkt^[4] dat het molecuul met dit mechanisme invloed heeft op pijn, spasticiteit, verdoving, de eetlust en stemming. In onderzoek^[5], gepubliceerd in het tijdschrift _Clinical Therapeutics,_ is bijvoorbeeld significante pijnstilling vastgesteld bij mensen met progressieve multiple sclerose. Dit onmiddellijk na orale toediening van een THC-preparaat.

Daarnaast vertoont THC neurobeschermende effecten. Het is zelfs aangetoond^[6] dat de stof het niveau van bèta-amyloïd in vitro verlaagt (buiten een levend organisme). Dit suggereert therapeutische toepassingen bij de ziekte van Alzheimer.

Verbazingwekkend genoeg is THC mogelijk ook een krachtige ontstekingsremmer. Het blijkt^[7] namelijk 20 keer de ontstekingsremmende effecten te bieden van aspirine.

CBD

CBD is de tweede meest overvloedige cannabinoïde in veel selectief gekweekte cannabis-chemotypes. In medicinale soorten is het daarbij de belangrijkste cannabinoïde. Vanwege de niet-bedwelmende aard ervan, het goede veiligheidsprofiel en de indrukwekkende medicinale waarde is de populariteit van CBD de laatste jaren gestegen. In veel regio's met een verbod op cannabis, is wetgeving opgesteld waarmee de verkoop van producten met cannabidiol legaal is. Dit geldt uitsluitend als het THC-niveau onder een bepaalde drempel ligt, wat per regio verschilt.

Eén van de meest interessante studies tot nu toe met betrekking tot de cannabinoïde heeft te maken met tumoren. In het tijdschrift Molecular Cancer Therapeutics is een studie^[8] gepubliceerd waarin men de invloed van CBD op een borstkankercellijn heeft onderzocht. De resultaten wijzen op een complex mechanisme en benadrukken 'de waarde van verder onderzoek naar het potentieel van CBD'.

CBD heeft een wisselwerking met het endocannabinoïdesysteem, maar heeft een lage affiniteit met zowel de CB1- als CB2-receptoren. De effecten van de cannabinoïde ontstaan voornamelijk via een verbinding met diverse andere receptoren, waaronder serotonine- en vanilloïdereceptoren.

Het molecuul is daarbij een CB1-antagonist^[9]. Dit betekent dat het kan voorkomen dat andere moleculen, zoals THC en 2-AG, zich binden aan deze receptor-locaties. Als negatieve allosterische modulator^[10] van CB1 zou CBD bepaalde psychologische effecten van THC verminderen.

Daarnaast zou CBD indirect in staat zijn het niveau endocannabinoïden in het lichaam te stimuleren. Dit leidt mogelijk tot pijnstillende en antipsychotische^[11] effecten. Het enzym FAAH (vetzuuramidehydrolase) metaboliseert de endocannabinoïden anandamide en 2-AG (het breekt ze af). Opvallend genoeg lijkt CBD FAAH te remmen, wat tijdelijk het anandamide-niveau verhoogt in het periaqueductale grijs.

CBD is ook in verband gebracht met anti-epileptische effecten en verlicht mogelijk bepaalde toevallen. In onderzoek^[12], gepubliceerd in het tijdschrift Neuropharmacology, zijn bijvoorbeeld de klinische voordelen van CBD-rijke extracten en gezuiverde CBD onderzocht bij behandelingsresistente epilepsie. De gegevens van 670 patiënten zijn hierbij geanalyseerd en ongeveer 60% meldt een verbetering van de hoeveelheid toevallen. Interessant genoeg worden CBD-rijke extracten geassocieerd met meer verbeteringen dan geïsoleerde CBD. De onderzoekers stellen dat dit verschil mogelijk te wijten is aan het entourage-effect, het vermogen van terpenen en cannabinoïden om samen te werken.

In onderzoeksomgevingen^[13] laat CBD ook anxiolytische, immunosuppressieve, neuroprotectieve en antioxiderende eigenschappen zien.

CBG

CBG vind je in grote hoeveelheden in veel bloeiende cannabisplanten. Daarbij is ontdekt dat het mogelijk talrijke therapeutische toepassingen heeft. De cannabinoïde is een vanilloïde- en CB1-receptorantagonist en de werking^[14] is vergelijkbaar met CBD. Het remt namelijk de heropname van anandamide. Als antagonist blokkeert het de verbinding van andere moleculen met receptoren en activeert CBG niet. Voor wat betreft de CB1-receptor is de stof hiermee niet geestverruimend.

Net als de reeds vermelde tegenhangers, heeft CBG potentie als het gaat om tumoren. Zo zijn voor een paper^[15], gepubliceerd in het tijdschrift _Carcinogenesis_, de antineoplastische effecten van CBG onderzocht bij muizen met darmkanker. De cannabinoïde bevorderde hierbij apoptose en verminderde cellulaire groei. De conclusie is dan ook dat CBG mogelijk een toekomstige behandeling is. In ander onderzoek toont CBG^[16] aan de celgroei in een borstkankermodel te remmen, in combinatie met andere cannabinoïden.

Ook is bewezen^[17] dat CBG pijnstillende, antidepressieve en antibacteriële effecten heeft. Daarnaast is een positief effect op psoriasis vastgesteld, doordat het de overtollige groei van bepaalde huidcellen zou stoppen.

CBN

CBN is niet afkomstig uit de trichomen van cannabisplanten. Het ontstaat namelijk na afbraak van THC door oxidatie. THC verandert in CBN na langdurige opslag of blootstelling aan warmte, licht en zuurstof.

De volledige effecten van CBN zijn nog onduidelijk. Naar verluidt, zou het verdoving opwekken. Heb je ooit een soort gerookt waar je extra slaperig van werd? Dit kwam wellicht door een hoog niveau aan specifieke terpenen of misschien waren de toppen lang bewaard en enigszins afgenomen in kracht.

Zelfs deze cannabinoïde, ontstaan door oxidatie, laat vrij indrukwekkende medicinale eigenschappen zien. Net als CBG lijkt CBN bijvoorbeeld veelbelovend te zijn bij psoriasis. Beide lijken^[18] de overproductie van keratinocyten te verminderen. Dit zijn huidcellen die bijdragen aan ontstekingen. CBN zou ook anticonvulsieve en antibacteriële eigenschappen^[19] hebben.

CBC

De hoeveelheid CBC varieert nogal in cannabisplanten. Sommige monsters laten minimale hoeveelheden zien, terwijl soorten uit selectieve breeding-programma's soms ongelooflijk rijk zijn aan deze cannabinoïde, waarmee het af en toe de meest overvloedige is. Opvallend genoeg is het ook mogelijk derivaten van deze cannabinoïde op andere plekken in de natuur te vinden, waaronder in de rododendron en bepaalde schimmelsoorten.

Het blijkt dat CBC antinociceptieve eigenschappen heeft. Dit betekent dat het de detectie van pijnlijke stimuli kan blokkeren, een gewenste eigenschap van pijnstillers. De cannabinoïde heeft mogelijk ook ontstekingsremmende effecten en zou zelfs het effect van THC in vivo versterken (in levende organismen). Dit is wellicht interessant voor breeders die soorten willen ontwikkelen met een sterke, psychoactieve werking.

Mogelijk ontstaan de effecten^[20] vanwege het vermogen van CBC om zich te binden aan CB2-receptoren. De stof is een selectieve CB2-receptoragonist en draagt wellicht bij aan de therapeutische mogelijkheden van bepaalde wietformules door ontstekingen aan te pakken via deze receptorlocatie.

THCV

Zoals de naam al suggereert, is THCV (tetrahydrocannabivarin) een molecuul dat lijkt op THC. Het verschil is alleen dat het een propylanaloog is van THC. THCV werkt in^[21] op zowel de CB1- als CB2-receptoren. De cannabinoïde is daarbij een gedeeltelijke agonist van de CB2-receptor. Dit betekent dat er enige affiniteit is met de receptor. Voor wat betreft de relatie met de CB1-receptor is het gedrag wisselend. Bij lage doses werkt het als een antagonist en blokkeert het de receptoractiviteit. Bij hogere doses wordt de cannabinoïde echter een CB1-agonist, wat leidt tot activatie.

Vanwege deze relatie met de CB1-receptor trekt men de psychoactieve eigenschappen van THCV in twijfel. THC lijkt sowieso effect te hebben op de CB1-receptor, zelfs bij een lage dosis. THCV is ook psychoactief, maar er is een hogere dosering nodig om de receptor te activeren in plaats van te blokkeren. Daarnaast zouden lagere doses de eetlust onderdrukken en juist de psychoactieve effecten van THC verminderen.

Voor wat betreft de therapeutische eigenschappen^[22] is ontdekt dat THCV gewichtsafname kan stimuleren bij muizen met obesitas. Ook zou het anticonvulsieve en ontstekingsremmende effecten hebben.

CBDV

CBDV is een propylanaloog van CBD. Net als cannabidiol heeft CBDV een lage affiniteit met cannabinoïdereceptoren. Ook remt het de afbraak van de endocannabinoïde anandamide. CBDV werkt daarbij in op de vanilloïdereceptoren en GRP55, de veelbesproken derde cannabinoïdereceptor. In voorlopig onderzoek^[23] is ontdekt dat CBDV neurologische defecten bij muizen kan vertragen, maar uitsluitend op de korte termijn. CBDV blijkt ook anticonvulsieve eigenschappen^[24] te hebben. Mogelijk presteert het zelfs beter dan CBD op dit gebied, die hier bekend om staat. CBDV lijkt ook veelbelovend te zijn bij misselijkheid en overgeven.

THCA

De trichomen van cannabisplanten synthetiseren ook THCA, een cannabinoïde-zuur. Via hitte of langdurige degradatie zet het molecuul zich om in THC. THCA is niet bedwelmend en een zwakke agonist van zowel CB1- als CB2-receptoren. Onderzoek suggereert dat het ontstekingsremmende, neuroprotectieve, antineoplastische en immunomodulerende effecten heeft. Uit een studie^[25] met muizen met obesitas blijkt dat dit cannabinoïde-zuur mogelijk ook vetweefsel vermindert en stofwisselingsziekten voorkomt.

CBDA

CBDA is ook een cannabinoïde en de zure voorloper van CBD vóór decarboxylering. Deze molecule heeft een wisselwerking met serotonine-, vanilloïde- en GPR55-receptoren, wat vergelijkbaar is met zijn geactiveerde tegenhanger CBD. En net als bij CBD worden er verschillende studies^[26] gedaan naar de invloed van CBDA op de gezondheid. Onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Toxicology Letters, beweerde een interactie te hebben gevonden tussen CBDA en bepaalde typen borstkankercellen.

DE TOEKOMST VAN ONDERZOEK NAAR CANNABINOÏDEN

In dit artikel hebben we de meest bestudeerde cannabinoïden kort besproken. Toch is het onderzoek nog lang niet compleet. Er zijn meer grootschalige, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken nodig. Deze zullen meer zekerheid geven over de mogelijkheden van elke cannabinoïde en hoe ze allemaal samenwerken. Inmiddels zijn meer dan 100 fytocannabinoïden geïdentificeerd in de cannabisplant. De toekomst biedt daarmee vast en zeker fascinerende onthullingen.