Dr. Mechoulam: een eerbetoon aan de vader van het cannabisonderzoek

Mensen gebruiken al duizenden jaren wiet. Lang geleden al ontdekten we dat het holistische toepassingen had en gebruikten we het voor papier, touw en voedsel. Maar we zijn pas deze eeuw echt begonnen met het ontrafelen van de diepste geheimen van onze favoriete plant.

Ons begrip van de wietplant is door de eeuwen heen behoorlijk gegroeid en daar mogen we bepaalde scheikundigen, biologen en andere onderzoekers voor bedanken.

Er zijn meerdere bekende figuren die keihard hebben gewerkt om meer over de chemicaliën in de plant te ontdekken en uit te vinden hoe deze in het lichaam werken. Maar geen van deze mensen verdient meer lof dan dr. Raphael Mechoulam.

Mechoulam heeft bijna zijn hele leven gewijd aan cannabisonderzoek en is in maart dit jaar helaas overleden. Zijn carrière beslaat maar liefst zes decennia en werd gekenmerkt door doorzettingsvermogen en toewijding, waardoor miljoenen patiënten van zijn werk profiteerden.

Mechoulam was een van de oprichters van de International Cannabinoid Research Society (ICRS) en een gerenommeerd figuur op het gebied van cannabinoïden. In een verklaring die na zijn overlijden door de vereniging werd vrijgegeven, werd Mechoulam liefkozend 'Raphi' genoemd. Een duidelijk teken van zijn benaderbare en vriendelijke persoonlijkheid, naast zijn genialiteit als geleerde. Zijn boeiende openbare conferenties over de hele wereld waren een bewijs van zijn kennis en passie voor cannabisonderzoek.

De laatste ontdekking van Mechoulam: EPM301

Mechoulam heeft tijdens zijn carrière baanbrekend werk verricht. Hij ontdekte en isoleerde THC, maar onthulde ook de belangrijkste componenten van het endocannabinoïdesysteem (ECS). Moderne onderzoekers kunnen op het werk van deze geweldige academicus voortborduren. Bij zijn laatste ontdekking slaagde hij erin een cannabinoïde-zuur te creëren, bekend als 'EPM301', dat veelbelovend is als toekomstig geneesmiddel.

In 2020, het jaar waarin hij zijn negentigste verjaardag vierde, vond Mechoulam een manier om voorheen vluchtige cannabinoïde-zuren te stabiliseren. In bepaalde gevallen hebben deze verbindingen sterkere effecten dan hun 'geactiveerde' tegenhangers. Vanwege hun instabiliteit, zijn het echter slechte kandidaten voor onderzoek en gebruik. Maar dat veranderde toen Mechoulam ermee aan de slag ging.

Wat zijn cannabinoïde-zuren?

Cannabinoïde-zuren zijn natuurlijk voorkomende verbindingen die in de glandulaire trichomen van wietplanten worden aangemaakt, de glanzende, kleine structuren die een ijzig laagje vormen op het oppervlak van de toppen.

Misschien komt het als een verrassing dat rauwe cannabis maar heel weinig THC en CBD bevat. In plaats daarvan hebben cannabinoïden als deze in onbewerkte toppen de vorm van een zuur. CBD komt bijvoorbeeld voort uit cannabidiolzuur. De moleculaire structuur hiervan verschilt van die van CBD, omdat het een extra groep waterstof-, zuurstof- en koolstofatomen bevat, ook wel bekend als een 'carboxylgroep'.

Wanneer je CBD-rijke wiet in een joint doet en aansteekt, zorg je er met hitte voor dat je CBDA omzet in CBD voordat je de rook inhaleert. Dit proces heet ook wel 'decarboxyleren'. De extra carboxylgroep breekt los van de molecule, waardoor er CBD ontstaat.

Bij het roken, vapen of het maken van edibles van cannabis, zetten we al deze cannabinoïde-zuren om in cannabinoïden. Maar lopen we misschien iets mis als het om cannabinoïde-zuren gaat?

Ja, cannabinoïde-zuren brengen ook hun eigen kwaliteiten met zich mee. Omdat de moleculaire structuur verschilt, kunnen ze het lichaam en je ECS op een heel andere manier beïnvloeden. In lopend onderzoek^[1] wordt de potentie van cannabinoïde-zuren nog altijd onderzocht. Wetenschappers richten zich daarbij met name op de effecten ervan op de immuunrespons, stemming, maagklachten en degeneratieve ziektes.

Cannabinoïde-zuren lijken dus unieke en veelbelovende eigenschappen te hebben. Toch vormen ze een groot probleem voor bedrijven die er medicijnen of supplementen mee willen maken. Het is namelijk niet alleen warmte die ze decarboxyleert en hun structuur verandert; langdurige opslag en blootstelling aan UV kunnen cannabinoïde-zuren ook in een actieve cannabinoïde omzetten. Maar Mechoulam vond hier een oplossing voor. Sterker nog, hij bracht in de cannabiswetenschap een ware revolutie teweeg!

EPM301 en CBDA

Mechoulam heeft in zijn carrière in verschillende labs en met verschillende teams gewerkt. Tot voor kort leidde hij het medische team van EPM. Dit is een farmaceutische groep die aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën op basis van synthetische cannabinoïden werkt.

EPM focust zich op cannabinoïde-zuren. Reshef Swisa, de CEO van het bedrijf, heeft in een interview gezegd^[2]: "Terwijl de hele industrie zich richt op de verbindingen die uit de plant decarboxyleren nadat deze begint op te drogen, zijn wij geïnteresseerd in wat er in de plant zélf gebeurt".

Swisa benadrukt ook waarom veel farmaceutische bedrijven niet veel aandacht aan de wietplant zelf besteden; hij meent dat de interesse ontbreekt omdat ze de formule van een natuurlijke molecule niet kunnen patenteren.

Daarnaast identificeerde hij wellicht de grootste uitdaging voor wat betreft het werken met cannabinoïde-zuren. Hij zei: "Cannabiszuren zijn erg onstabiel, wat betekent dat ze gemakkelijk in cannabinoïden uiteenvallen. Als je ze uit de plant haalt of probeert te consumeren, breekt de warmte van je lichaam de cannabinoïde-zuren af, waardoor ze decarboxyleren".

Het team van EPM ondersteunt echter het idee dat cannabinoïde-zuren sterkere effecten hebben dan de resulterende cannabinoïden. Om de problemen met patenten en vergankelijkheid aan te pakken, schakelde EPM Mechoulam in.

Tijdens zijn onderzoek bij het bedrijf bedacht Mechoulam iets op de afbraak van cannabinoïde-zuren. Hij ontwikkelde namelijk een techniek die de zuren modificeert en stabiel genoeg houdt, waardoor ze op industriële schaal bruikbaar zijn.

Mechoulam stabiliseerde CBDA met behulp van een chemisch proces dat 'verestering' wordt genoemd. Dankzij dit proces kan de carboxylgroep grip houden op de rest van de CBD-molecule. Dit betekent dat CBDA intact blijft in situaties waarin de chemische stof anders uit elkaar zou vallen.

Deze ontdekking verbeterde de stabiliteit en dus de bruikbaarheid van het cannabinoïde-zuur. Daarnaast stelde het EPM in staat om deze vorm van CBDA te patenteren, die ze 'cannabidiolzuur methyl ester' noemden, oftewel 'EPM301'.

EPM301 en de mogelijke toepassingen

Wetenschappers in de cannabisindustrie onderzoeken momenteel de mogelijkheden van CBDA bij verschillende aandoeningen, waaronder neuropathische pijn^[3] en het Dravetsyndroom^[4].

Mechoulam lichtte een tipje van de sluier op van het lopende onderzoek^[5]: "We vergelijken onze verbinding niet alleen met cannabinoïden, maar ook met bestaande medicijnen die tegenwoordig worden gebruikt". Hij voegde eraan toe: "Bij IBD (inflammatoire darmziekte) hebben we onze verbindingen bijvoorbeeld met twee conventionele producten vergeleken: prednison (steroïden) en een biologisch medicijn. In beide gevallen zijn we erin geslaagd te bewijzen dat de activiteit van onze verbinding erg op de reguliere lijkt."

De legendarische onderzoeker was erg optimistisch over zijn nieuwste creatie. Hij hoopte dan ook dat het in de komende jaren een vergelijkbare status als CBD zou krijgen.

Swisa lijkt ook hoopvol te zijn over de toekomstige toepassingen van EPM301. Over het algemeen lijkt het erop dat dit synthetische cannabinoïde-zuur tevens zijn weg naar de klinische praktijk zal vinden.

Mechoulam: wie was deze vader van het moderne cannabisonderzoek?

De ontdekking van Mechoulam heeft geleid tot een ware revolutie in de wereld van de cannabinoïde-zuren. Zijn genialiteit maakte de weg vrij voor allerlei op cannabis gebaseerde medicijnen. Maar hoe indrukwekkend ook, bovenstaande ontdekking was slechts een van zijn vele bijdragen aan de cannabiswetenschap!

Hoe stapte Mechoulam in de wereld van de wiet?

Mechoulam werd geboren in Bulgarije, waarna zijn ouders hem in 1949 mee naar Israël namen. Hier behaalde hij in 1952 een master in de biochemie aan de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem, gevolgd door een doctoraat in de chemie aan het Weizmann Instituut in Rehovot.

Mechoulam had al vroeg een voorliefde voor chemicaliën. Uiteindelijk zou hij deze kennis op het gebied van cannabis toepassen. Het begin van zijn cannabis-avontuur begon met een levensveranderende busrit in 1964. Nadat hij 5kg hasj had gekregen van de Israëlische politie, kreeg hij de opdracht om het naar zijn laboratorium in het Weizmann Instituut te brengen. In 1963 had zijn team de chemische structuur van CBD al ontdekt, maar nu hadden ze een hele berg wietstoffen om te onderzoeken!

De ontdekking en synthese van THC en andere cannabinoïden

Het duurde niet lang voordat Mechoulam samen met zijn onderzoekspartner Yehiel Gaoni THC uit diezelfde klomp hasj isoleerde^[6]. In een paper, getiteld 'Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish', beschreven ze het proces van het verkrijgen en ontdekken van de psychotrope cannabinoïde.

Mechoulam en Gaoni verdienen zeker alle lof voor deze ontdekking. Maar ere wie ere toekomt, hun ontdekking vloeide voort uit het decennialange werk van wetenschappers die hen voorgingen. Een van hen was Robert Cahn, die voor het eerst CBN isoleerde^[7], een product van de afbraak van THC. Een jaar later, in 1965, waren de twee ook de eersten die THC synthetiseerden^[8], in de vorm van dl-Δ1-tetrahydrocannabinol. Mechoulam en zijn team ontdekten vervolgens tevens de chemische structuren van andere cannabinoïden, waaronder die van CBG, CBC, en van verschillende cannabinoïde-zuren.

De ontdekking van het endocannabinoïdesysteem (ECS)

Na de ontdekking van THC hebben verschillende studies bevestigd dat dit stofje ook daadwerkelijk het belangrijkste psychotrope molecuul in wiet is. Onderzoekers wisten echter nog niet hoe de cannabinoïde deze effecten teweegbracht.

Wetenschappers wisten wel van de lipofiele (aan vet bindende) aard van THC. Met deze kennis ontwikkelde men de theorie dat het molecuul niet-specifiek in het lichaam werkt. Bepaalde onderzoekers dachten dat THC de vetrijke laag van celmembranen binnendrong, daar ronddreef en door een niet-specifiek werkingsmechanisme het bewustzijn veranderde.

Maar door het werk van Mechoulam veranderde deze visie al snel. In de jaren tachtig stelden Mechoulam en zijn collega's vast dat cannabinoïden via een specifiek mechanisme in het lichaam werken^[9]. Deze bevinding leidde tot onderzoek naar cannabinoïdereceptoren in zoogdierweefsel.

Onderzoekers ontdekten daarbij twee G-proteïnegekoppelde receptoren die deel uitmaken van wat inmiddels bekendstaat als het 'canonieke endocannabinoïdesysteem'. Zo ontdekten ze in 1998 de CB1 receptor (waar THC zich aan bindt om effect te hebben) en in 1993 de CB2 receptor.

De ontdekking van cannabinoïdereceptoren in zoogdierweefsel resulteerde vervolgens in een zoektocht naar de endogene signaalmoleculen die hieraan binden. Mechoulam was hierin wederom pionierend, en leidde een onderzoeksteam dat concludeerde dat anandamide (het geluksmolecuul) als een CB1 activator dient. Daarnaast stelde men vast dat ook 2-AG het endocannabinoïdesysteem reguleert.

Mechoulam heeft ook enorm bijgedragen aan het onderzoek naar cannabinoïden door nieuwe synthetische cannabinoïden te ontwerpen en te synthetiseren. Deze cannabinoïden worden tijdens onderzoek gebruikt om endocannabinoïde-receptoren te bestuderen. Het gaat hier om:

• HU-210: een synthetische analoog van THC die zich op CB1 en CB2 richt.
• HU-308: een molecuul dat is ontworpen om zich op CB2 te richten.
• HU-580: een synthetische vorm van CBDA die sterker is dan het natuurlijke molecuul en die zich op serotoninereceptoren richt.

Een legendarische persoon in de cannabiswetenschap

Mechoulam heeft flink naam gemaakt op het gebied van de cannabiswetenschap. Zijn ontdekkingen hebben niet alleen geleid tot meer begrip van de wietplant, maar ook tot een gedetailleerder beeld van het menselijk lichaam en lichaamssystemen.

We hebben dan ook veel aan deze briljante academicus te danken. Mechoulam ontving talloze 'Highly Cited Researcher' awards en behoorde tot meest geciteerde onderzoekers op dit specifieke onderzoeksgebied.

De wetenschappelijke uitgeverij BioMed Central interviewde Mechoulam in 2020 en vroeg hem naar zijn ideeën over de toekomst van cannabisonderzoek^[10]. Daarin sprak hij zijn wens uit voor meer klinische proeven met betrekking tot kankeronderzoek. Bovendien hamerde hij op verdere verkenning van het uitgebreide endocannabinoïdesysteem. Hopelijk komen de wensen van wijlen dr. Mechoulam in de nabije toekomst uit.