2-AG en het endocannabinoïdesysteem

2-Arachidonoylglycerol, oftewel 2-AG, speelt een sleutelrol in het endocannabinoïdesysteem (ECS). Deze signaalmolecuul is betrokken bij het aansturen van een lange lijst met fysiologische processen. Denk bijvoorbeeld aan de energiebalans, ontstekingen en zelfs emoties en cognitie.^[1] Daarvoor activeert het de twee voornaamste receptortypen van het ECS: CB1 en CB2.

Waarschijnlijk heb je inmiddels wel gehoord van het ECS. Misschien ben je zelfs bekend met endocannabinoïden zoals anandamide (het geluksmolecuul). Dit is je kans om je kennis over dit systeem uit te breiden. In dit artikel bespreken we 2-AG, wat het in doet in je lichaam en hoe het zich verhoudt tot wiet.

Wie heeft 2-AG ontdekt?

Als je iets over de geschiedenis van cannabis hebt gelezen, is de kans groot dat je de naam Dr. Raphael Mechoulam bent tegengekomen. Deze gerespecteerde cannabisonderzoeker is op zijn 91ste nog altijd actief aan het werk. Hij heeft in zijn carrière aan Hebrew University in Israël meerdere doorbraken bereikt. Naast de ontdekking van THC heeft Mechoulam componenten van het ECS in kaart helpen brengen. Onder zijn leiding isoleerden onderzoeksteams voor het eerst anandamide en 2-AG en bewezen hun werking als signaalmoleculen van het ECS.^[2] Deze liganden (moleculen die binden aan specifieke receptoren) werden bekend als endocannabinoïden, waarbij 'endo' staat voor 'inwendig'.

In het geval van 2-AG onderzochten Mechoulam en zijn team liganden in dierlijke weefsels. In 1995 ontdekten ze 2-AG en publiceerden hun bevindingen in het tijdschrift Biochemical Pharmacology.^[3] Nadat ze de structuur van de nieuwe verbinding hadden vastgesteld, bevestigden ze de bindingsaffiniteit ervan met ECS-receptoren.

Wat is 2-AG

2-AG bindt aan receptoren van het ECS om noodzakelijke veranderingen in doelcellen te bewerkstelligen. Chemisch gezien, is het een ester van omega-6 arachidonzuur en glycerol die uit arachidonzuur (AA) voortkomt.^[4] Endocannabinoïden zoals 2-AG zijn lipiden (vetten) die in het ECS fungeren als chemische boodschappers. Omdat het lichaam 2-AG aanmaakt met behulp van omega-3 en omega-6 meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's)^[5], kunnen voedingskeuzes het endocannabinoïdegehalte beïnvloeden. Waarschijnlijk kunnen ze ook de 'toon' van het ECS veranderen.^[6]

2-AG staat bekend als de meest overvloedige endocannabinoïde in de hersenen. Het wordt beschouwd als de enige volledige agonist van de voornaamste ECS-receptoren. Dit wil zeggen dat de endocannabinoïde de locatie volledig activeert wanneer het bindt aan CB1 of CB2. Daarentegen werkt anandamide alleen als een gedeeltelijke agonist van beide receptoren, met beperkte effectiviteit.

Wat is de functie van 2-AG?

Als endocannabinoïde verstuurt 2-AG signalen door het ECS. De primaire ECS-receptoren zitten verspreid door het hele lichaam; van de huid en botten tot het centrale zenuwstelsel en immuunsysteem. Aangezien het lichaam 2-AG nodig heeft om deze locaties te moduleren, komt de endocannabinoïde op dezelfde plaatsen voor. Hieronder lees je meer over de functies van 2-AG in vitale systemen en processen in het lichaam.

• Centrale zenuwstelsel

In het centrale zenuwstelsel en de hersenen reguleert 2-AG de afgifte van neurotransmitters. Dat is een grote verantwoordelijkheid als je bedenkt dat deze stoffen bepalen hoe we ons gedragen, voelen en de werkelijkheid waarnemen! Dus hoe kan deze kleine chemische verbinding zulke grote prestaties leveren? Daarvoor moeten we eerst wat meer uitleggen over zenuwcellen.

Zenuwcellen sturen signalen naar elkaar via chemische impulsen die resulteren in de afgifte van neurotransmitters (chemicaliën in de hersenen). Zodra een impuls het uiteinde van een presynaptische zenuwcel bereikt, stimuleert het de afgifte van een stof die over de synaptische spleet gaat (de kloof tussen twee zenuwcellen). Het hecht zich dan aan de receptor op het oppervlak van de postsynaptische zenuwcel.

De meeste neurotransmitters verplaatsen zich op deze 'anterograde' manier zoals we hierboven hebben geschetst. 2-AG wijkt echter af van deze norm. Deze endocannabinoïde verplaatst zich op een retrograde manier, wat wil zeggen dat het in omgekeerde richting de synaptische spleet overbrugt.^[7] Waarom? Omdat dit postsynaptische cellen in staat stelt om inkomend verkeer te controleren. Doordat het zich aan ECS-receptoren hecht op presynaptische zenuwcellen, kan 2-AG inkomende signalen van GABA en glutamaat reguleren. Zo helpt het de mate van opwinding in de hersenen te beheersen.

• Immuunsysteem

Het ECS helpt ook bij het in evenwicht houden van het immuunsysteem. Immuuncellen bezitten CB1 en CB2-receptoren en produceren endocannabinoïden, waaronder 2-AG, die ze moduleren.^[8] Tot deze celtypen behoren:

Zoals 2-AG helpt om de afgifte van neurotransmitters te temperen wanneer dat nodig is, ondersteunt het ook de aansturing van immuniteit door te voorkomen dat reacties uit de hand lopen. Immuuncellen scheiden ontstekingsstoffen af die de lichamelijke afweer bevorderen. Maar bij een te agressief immuunsysteem kan het lichaam zich tegen zichzelf keren via zowel acute als chronische auto-immuunreacties.

Endocannabinoïden zoals 2-AG fungeren als krachtige immunomodulatoren. Ze helpen waar nodig de vorming van antistoffen afremmen, faciliteren zelfvernietiging van ongewenste immuuncellen en verlagen ontstekingsmoleculen die anders problemen zouden veroorzaken.

• Stimulatie van de eetlust

Als je ooit wiet hebt gerookt, ben je wel bekend met de 'munchies'. Na een paar joints en wat diepe gesprekken, duurt het niet lang voordat je enorme honger krijgt. Het is namelijk zo dat het ECS ook de eetlust reguleert.

2-AG activeert CB1-receptoren in hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor homeostase van de voedselinname.^[9] Als je 's ochtends wakker wordt of overdag een maaltijd overslaat, zal deze endocannabinoïde in actie komen. Zo weet je dat het tijd is om te eten. THC richt zich ook op CB1-receptoren en daarom voel je vaak de behoefte om de koelkast te plunderen nadat je wiet hebt gerookt.

• Seksuele functie

De verstrekkende invloed van het ECS heeft ook betrekking op het reguleren van seksuele opwinding. Uit pril onderzoek op dit gebied blijkt dat normaal circulerende concentraties 2-AG en anandamide een grens stellen aan seksueel verlangen.

In The Journal of Sexual Medicine is een studie gepubliceerd. Hierin ontdekte men dat concentraties endocannabinoïden sterk afnemen naarmate gevoelens van seksuele opwinding toenemen.^[10] Deze resultaten suggereren dat endocannabinoïden de poortwachters zijn van onze gevoelens van seksuele opwinding. De cascade die ontstaat als gevolg van deze gevoelens, zal ze tijdelijk onderdrukken.

Waar wordt 2-AG aangetroffen

2-AG komt overal in het lichaam voor, waar het in tal van fysiologische systemen homeostase helpt behouden. Indien nodig, produceren cellen de endocannabinoïde op aanvraag. Het metabolische enzym diacylglycerol (DAG) synthetiseert voornamelijk 2-AG, terwijl het enzym monoglyceride (MAG) het snel afbreekt.^[11]

Hoe verhoudt 2-AG zich tot anandamide?

2-AG en anandamide zijn verbonden in de zin dat het allebei endocannabinoïden zijn. Beide fungeren als signaalmoleculen in het ECS en helpen zo veel lichamelijke processen in balans te houden. Waar 2-AG in staat is om zowel CB1 als CB2 volledig te activeren, activeert anandamide ze slechts gedeeltelijk. Anandamide kan echter TRPV1 volledig activeren, een veronderstelde CB3-receptor die betrokken is bij pijnsignalen.

Hoe verhoudt 2-AG zich tot wiet?

Je zult 2-AG niet aantreffen in je favoriete soort wiet. Als endogene cannabinoïde komt het alleen voor in weefsels van soorten die over een ECS beschikken. Toch kan het lichamelijk effect van moleculen uit wiet vergelijkbaar zijn met 2-AG. Cannabinoïden zoals THC en CBD behoren tot een chemische familie die vernoemd is naar hun effect op ECS-receptoren. Net als 2-AG bindt THC aan zowel CB1 als CB2.

• Waarom hebben cannabinoïdereceptoren meer dan één endogene ligand?

Zowel 2-AG als anandamide binden zich aan de twee belangrijkste ECS-receptoren. Maar waarom heeft het lichaam beide moleculen nodig? Vanwege hun verschillende bindingsaffiniteit heeft elke molecule een ander effect, ook al hechten ze zich aan dezelfde receptorlocatie.

Het ECS: een snel veranderend onderzoeksgebied

Gefeliciteerd, je weet nu veel meer over een belangrijk onderdeel van het ECS! Maar dit artikel laat nog maar het topje van de ijsberg zien. Lopende onderzoeken blijven nieuwe componenten van dit netwerk en hun unieke rollen in het lichaam ontdekken. Veel van wat momenteel bekend is over 2-AG zal in de loop van de tijd veranderen. Dus als je op de hoogte wilt blijven van de wetenschap, is het belangrijk dat je nooit stopt met leren!